3مارس 2022- محققان در مجله Nature Communications گزارش دادند که استفاده از داروی وراپامیل برای درمان دیابت نوع 1، همچنان فوایدی را برای حداقل دو سال پس از تشخیص بیماری نشان می دهد. بیمارانی که از این داروی خوراکی فشار خون استفاده می کردند، نه تنها دو سال پس از اولین تشخیص بیماری به انسولین روزانه ی کمتری نیاز داشتند، بلکه شواهدی از فواید شگفت انگیز این دارو در تعدیل سیستم ایمنی را نشان دادند.
ادامه ی مصرف این دارو ضروری بود. در این مطالعه ی دو ساله، افرادی که دوزهای روزانه ی وراپامیل را پس از یک سال، قطع نمودند، بیماریشان در سال دوم مشابه با گروه کنترل بیماران دیابتی، که اصلاً وراپامیل استفاده نمی‌کردند، بدتر شد.
دیابت نوع 1 ، نوعی بیماری خود ایمنی است که باعث از بین رفتن سلول های بتای پانکراس می شود که انسولین درون زا تولید می کنند. برای جایگزینی آن، بیماران باید انسولین اگزوژن را با تزریق یا با کمک پمپ انسولین دریافت کنند، که آنها را در معرض خطر حوادث خطرناک افت قند خون قرار می دهد. تاکنون هیچ درمان خوراکی برای این بیماری معرفی نشده بود.
این پیشنهاد که وراپامیل ممکن است به عنوان یک داروی بالقوه برای دیابت نوع 1 عمل کند، در این مطالعه به رهبری دکتر Anath Shalev، مدیر مرکز جامع دیابت در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام کشف شد. این یافته ناشی از بیش از دو دهه تحقیقات اولیه ی او و گروهش در مورد ژنی در جزایر پانکراس به نام TXNIP است. در سال 2014، آزمایشگاه تحقیقاتی UAB Shalev گزارش داد که وراپامیل به طور کامل دیابت را در مدل‌های حیوانی معکوس می‌کند، او اعلام کرد که قصد دارد اثرات این دارو را در یک آزمایش بالینی انسانی آزمایش کند. سازمان غذا و داروی ایالات متحده وراپامیل را برای درمان فشار خون بالا در سال 1981 تایید کرده بود.
در سال 2018، دکترShalev و همکارانش فواید وراپامیل را در یک مطالعه بالینی یک ساله بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 آزمایش کرده و دریافتند که تجویز خوراکی منظم وراپامیل به بیماران این امکان را می دهد تا سطوح بالاتری از انسولین خود را تولید کنند، بنابراین نیاز آنها به انسولین تزریقی را محدود کرده و سطح قند خون آنها را تنظیم می کند.
مطالعه ی حاضر بر اساس این یافته پایه گذاری شد و بینش‌های مکانیکی و بالینی مهمی را در مورد اثرات مفید وراپامیل در دیابت نوع 1 با استفاده از تجزیه و تحلیل پروتئومیکس و توالی‌یابی RNA ارائه نمود.
برای بررسی تغییرات پروتئین های در گردش در پاسخ به درمان با وراپامیل، محققان از کروماتوگرافی مایع-طیف سنجی جرمی پشت سر هم از نمونه های سرم خون افراد مبتلا به دیابت نوع 1 در طی سه ماه پس از تشخیص و در یک سال پیگیری استفاده کردند. فراوانی نسبی پنجاه و سه پروتئین در پاسخ به وراپامیل، بطور قابل توجهی در طول زمان تغییر کرده بود، از جمله غلظت پروتئین هایی که در تعدیل ایمنی و خودایمنی دیابت نوع 1 نقش دارند.
بیشترین تغییر در یک پروتئین سرمی، به نام کروموگرانین A یا CHGA مشاهده شد که با درمان وراپامیل کاهش یافت. CHGA در گرانول‌های ترشحی، از جمله گرانول‌های سلولهای بتای پانکراس، وجود دارد، تغییر در غلظتCHGA ، ممکن است منعکس‌کننده تغییرات احتمالی در یکپارچگی سلولهای بتا باشد. در مقابل، غلظت بالای CHGA در شروع دیابت نوع 1 در افراد گروه کنترل که وراپامیل مصرف نمی کردند تغییری نکرد.
سطوحCHGA ، همچنین به راحتی مستقیماً در سرم با استفاده از یک روش ساده یالایزاپس از خونگیری اندازه گیری شد و سطوح پایین تر CHGA در افراد تحت درمان با وراپامیل با تولید بهتر انسولین درون زا بر اساس اندازه گیری غلظت پپتیدC تحریک شده با غذای مخلوط، مرتبط بود. اندازه گیری پپتید C، یک آزمایش استاندارد برای بررسی پیشرفت دیابت نوع 1 است. همچنین سطح سرمیCHGA ، در داوطلبان سالم و غیر دیابتی در مقایسه با افراد مبتلا به دیابت نوع 1 ، حدود دو برابر کمتر بود. سطوح CHGAدر افراد مبتلا به دیابت نوع 1 پس از یک سال درمان با وراپامیل، مشابه با افراد سالم شد. در سال دوم، سطح CHGA در افراد دیابتی تحت درمان با وراپامیل به کاهش ادامه داد، اما در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 که وراپامیل را پس از یکسال قطع کردند، افزایش یافت.
دکتر Shalev، گفت: به نظر می‌رسد CHGA سرمی، تغییرات عملکرد سلولهای بتا در پاسخ به درمان وراپامیل یا پیشرفت دیابت نوع 1 را منعکس می‌کند و بنابراین ممکن است نشانگر طولی موفقیت درمان یا بدتر شدن بیماری باشد. این یک نیاز حیاتی را برطرف می کند، زیرا فقدان یک نشانگر طولی ساده یک چالش بزرگ در زمینه دیابت نوع 1 بوده است.
مطالعات دیگر CHGA را به عنوان یک اتوآنتی ژن در دیابت نوع 1 شناسایی کرده اند که سلول هایT ایمنی درگیر در بیماری خود ایمنی را تحریک می کند. بنابراین،Shalev و همکارانش پرسیدند که آیا وراپامیل بر سلول های T تأثیر می گذارد یا خیر. آنها دریافتند که چندین نشانگر پیش التهابی سلولهای فولیکول T کمک کننده، از جمله CXCR5 و اینترلوکین 21، به طور قابل توجهی در مونوسیت افراد مبتلا به دیابت نوع 1 در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته است، اما پس از درمان با وراپامیل این تغییرات معکوس شد.
دکتر Shalev، گفت: اکنون نتایج ما برای اولین بار نشان می دهد که داروی وراپامیل ممکن است بر سیستم ایمنی بدن نیز تأثیر بگذارد و این گونه تغییرات ناشی از دیابت نوع 1 را معکوس کند. این نشان میدهد که وراپامیل و/یا بهبود علایم دیابت نوع 1 توسط آن، می‌تواند برخی از سیتوکین‌های پیش‌التهابی در گردش خون و زیرمجموعه‌های سلولهای کمکی Tرا تعدیل کند، که به نوبه خود ممکن است به اثرات مفید کلی مشاهده شده از نظر بالینی کمک کند.
برای ارزیابی تغییرات در بیان ژن، توالی RNA نمونه‌های جزایر پانکراس انسانی در معرض گلوکز، با یا بدون وراپامیل تعیین شد، نتایج این بررسی تعداد زیادی از ژن‌ها را نشان داد که بطور مثبت یا منفی تنظیم شده بودند. تجزیه و تحلیل این ژن ها نشان داد که وراپامیل سیستم تیوردوکسین از جمله TXNIP را تنظیم می کند و پروفایل بیان ژن آنتی اکسیداتیو، ضد آپوپتوز و تعدیل کننده ی ایمنی را در جزایر انسانی بهبود می بخشد. چنین تغییرات محافظتی در جزایر پانکراس ممکن است بهبود پایدار عملکرد سلول های بتا پانکراس که با استفاده مداوم از وراپامیل مشاهده شد را بیشتر توضیح دهد.
دکتر Shalev و همکارانش هشدار دادند که مطالعه آنها، بر روی تعداد کمی از افراد انجام شده است، و باید توسط مطالعات بالینی بزرگتر، مانند مطالعه فعلی دیابت نوع 1 وراپامیل که در اروپا در حال انجام است، تأیید شود.
اما حفظ برخی از عملکردهای سلول های بتا امیدوار کننده است. در افراد مبتلا به دیابت نوع 1، حتی اندکی افزایش تولید انسولین درون‌زا - بر خلاف نیاز به انسولین اگزوژن بالاتر - با بهبود نتایج مرتبط است و می‌تواند به بهبود کیفیت زندگی و کاهش هزینه‌های بالای مرتبط با استفاده از انسولین کمک کند. دکتر Shalev، گفت: این واقعیت که به نظر می‌رسد این اثرات مفید وراپامیل برای دو سال باقی می‌ماند، در حالی که قطع وراپامیل منجر به پیشرفت بیماری می‌شود، حمایت بیشتری از سودمندی بالقوه آن برای درمان طولانی‌مدت ارائه میدهد.
منبع:
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220303095705.htm